CFTR: el gen asociado con la fibrosis quística
Ubicación aproximada de genes se basa en el cromosoma 7 mapa de NCBI Entrez Map Viewer.
Símbolo oficial Gene: CFTR
Nombre del producto génico: transmembrana de fibrosis quística regulador de la conductancia
Lugar: 7q31.2 - El gen CFTR se encuentra en la región q31.2 en el largo (q) el brazo del cromosoma 7 humano.
Estructura de los genes: La variante de la normalidad alélicas de este gen es de unos 250.000 pares de bases (pb) de largo y contiene 27 exones.
ARNm: La transcripción de ARNm intrón libre para el gen CFTR es 6129 pb. Ver el NCBI secuencia del registro NM_000492 para acceder a los datos de secuencia del ARNm.
Secuencia de codificación (CDS): 4.443 pb en el código del ARNm de la secuencia de aminoácidos de la proteína producto del gen.
Tamaño de proteínas: La proteína CFTR es de 1480 aminoácidos de longitud y tiene un peso molecular de 168.173 Da. Ver la proteína CFTR secuencia anotada registro en Swiss-Prot.
Función de Proteínas: El producto normal de la proteína CFTR es una proteína del canal de cloruro en las membranas de las células que los pasillos de la línea de los pulmones, hígado, páncreas, intestino, tracto reproductivo, y la piel. CFTR también está implicado en la regulación de las vías de transporte.
Los trastornos asociados: versiones defectuosas de esta proteína, causada por mutaciones del gen CFTR, puede conducir al desarrollo de la fibrosis quística (FQ) y aplasia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD).
Figura 1: Diagrama que representa los cinco dominios de la proteína de membrana CFTR (Sheppard, 1999).
Estructura de proteínas
CFTR es un tipo de proteína clasifica como ABC (ATP-binding cassette) transportista o ATPasa de tráfico. Estas moléculas de proteínas de transporte, tales como azúcares, péptidos, fosfato inorgánico, cloruro y cationes metálicos a través de la membrana celular. CFTR transporta iones de cloruro (Cl -) iones a través de las membranas de las células de los pulmones, hígado, páncreas, tracto digestivo, aparato reproductor, y la piel.
La estructura de la proteína CFTR completa aún no se ha determinado experimentalmente. Esto se debe a las proteínas de membrana, como CFTR, con hidrofóbicas sustancial ("agua-por temor a") las regiones son muy difíciles de cristalizar, y cristalografía de rayos X sólo puede llevarse a cabo en los cristales de proteínas.
Al comparar la secuencia de la proteína CFTR con la de otros conocidos los transportadores ABC, modelos que representan la estructura de CFTR se han propuesto. Véase la figura 1. CFTR se compone de cinco áreas: dos dominios que abarcan la membrana (MSD1 y MSD2) que forman el canal de iones cloruro, dos nucleótidos vinculante dominios (NBD1 y NBD2) que se unen e hidrolizan ATP (adenosín trifosfato), y un marco regulador (R ) de dominio. Delta F508, los más comunes que causan mutación CF, se produce en la secuencia de ADN que codifica para el primer nucleótido vinculante de dominio (NBD1).
Figura 2: Modelo Teórico de NBD1. AP ID 1NBD como se ve en Protein Explorer http://proteinexplorer.org
Aunque la mayoría de los transportadores ABC constan de cuatro dominios (dos que atraviesa la membrana y dos dominios de unión a nucleótidos), CFTR es el único que sabe que posee un dominio regulador. Modificación de la regulación de dominio, ya sea a través de la adición o eliminación de grupos fosfato química, se ha demostrado que regulan el movimiento de los iones cloruro a través de la membrana.
Aunque no existen estructuras de la proteína CFTR todo en el Protein Data Bank (PDB), un archivo internacional de datos de estructura molecular, la estructura de un transportador ABC similares está disponible en el AP. En septiembre de 2001, la revista Science publicó un artículo sobre la estructura de rayos X de una proteína CFTR relacionados con ABC (MBSA) de E. coli. El ID de AP de esta proteína es IJSQ . AP también contiene una estructura basada en el modelo teórico del primer nucleótido vinculante de dominio (NBD1). ID AP de esta entrada es 1NBD . Véase la figura 2. Además, la proteína contiene estructuras de péptidos sintéticos (25 a 26 aminoácidos de largo) de alfa NBD1 la región helicoidal que contiene la mutación delta F508. ID de AP para las estructuras de estos péptidos son 1CKW , 1CKX , 1CKY y 1CKZ .
Enfermedades comunes que causan la mutación
Alrededor del 70% de las mutaciones observadas en los pacientes con FQ resultado de la eliminación de tres pares de bases en la secuencia de nucleótidos del CFTR. Esta supresión provoca la pérdida del aminoácido fenilalanina encuentra en la posición 508 en la proteína, por lo tanto, esta mutación se conoce como delta F508 o F508. Véase la figura 3.
Figura 3: La supresión deltaF508 es la causa más común de la fibrosis quística. La isoleucina (Ile) en el aminoácido 507 se mantiene sin cambios debido a que ambos ATC y ATT código de isoleucina
Con CFTR normal, una vez que la proteína se sintetiza, se transporta al retículo endoplasmático (ER) y aparato de Golgi para un procesamiento adicional antes de integrarse en la membrana celular. Cuando una proteína CFTR con la mutación delta F508 llega a la sala de emergencia, el mecanismo de control de calidad de este componente celular reconoce que la proteína se pliega mal y las marcas de la proteína defectuosa de la degradación. Como resultado, nunca delta F508 llega a la membrana celular.
Las personas que son homocigotos para la mutación delta F508 tienden a tener los síntomas más graves de la fibrosis quística debido a la pérdida crítica de transporte de iones de cloruro. Esto altera el equilibrio de sodio y cloruro de iones necesarios para mantener el nivel normal, moco líquido que se elimina fácilmente por los cilios que recubren los pulmones y otros órganos. El desequilibrio de iones sodio y cloruro crea una capa de mucosidad espesa, pegajosa que no se pueden eliminar las bacterias y las trampas de los cilios, dando lugar a infecciones crónicas. Si bien el mecanismo que conduce a daños en los pulmones no se entiende completamente, la enfermedad pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con FQ.
Factores que afectan el fenotipo de la enfermedad
Debido a que la FQ es un trastorno genético autosómico recesivo, una persona debe tener dos copias de un gen CFTR mutado para expresar el fenotipo de la enfermedad. Alguien con una copia normal y funcional del gen CFTR y una copia mutada no sería más que un portador de la enfermedad, y no se mostraban los síntomas típicos de la FQ. Es importante señalar que debido a que dos personas pueden tener la misma dos copias del gen CFTR mutado, cada uno puede experimentar los síntomas muy diferentes. Esto es así porque el desarrollo de un trastorno como la fibrosis quística está fuertemente influenciado por factores ambientales y factores genéticos que no CFTR.
De acuerdo con la Base de Datos de Fibrosis Quística mutación mantenidos por el Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Ontario, más de 900 mutaciones conocidas en el gen CFTR. Diferentes mutaciones CFTR resultar en diferentes fenotipos de la enfermedad. Algunos pueden tener poco o ningún efecto sobre la función de CFTR, y algunos pueden dar lugar a formas más leves de la enfermedad. Por ejemplo, un estudio en los Países Bajos indicó que los pacientes con FQ que había una copia de delta F508 y una eliminación de la mutación A455E expresa generalmente una forma leve de la enfermedad pulmonar que aquellos que eran homocigóticos delta F508.
La presencia de variantes de genes que no CFTR también puede afectar fenotipo de la enfermedad. El íleo meconial (MI), una obstrucción intestinal grave, se observa en el 15% al 20% de los bebés que nacen con fibrosis quística. No hay mutaciones del gen CFTR se han asociado con infarto de miocardio. Un estudio de 1999 ha demostrado que el modificador de la fibrosis quística 1 (CFM1), un gen modificador localizado en el cromosoma 19, puede determinar la susceptibilidad de MI.
Para más información sobre la fibrosis quística ver el perfil trastorno .
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Recursos adicionales de CFTR
Los registros de diferentes bases de datos bioinformáticas
OMIM entrada de CFTR (MIM No 602421)
OMIM entrada para la fibrosis quística (MIM No 219700)
NCBI Entrez Gene entrada de CFTR
GeneCard de CFTR
GENATLAS - Para acceder al registro, haga clic CFTR en la "Base de datos de genes" enlace. A continuación, introduzca CFTR en el cuadro "Símbolo Nombre" de búsqueda y haga clic en "encontrar" a presentar su búsqueda.
CFTR secuencia de nucleótidos
ARNm NCBI secuencia de referencia (NM_000492) - secuencia de cDNA derivado del mRNA transcripción del gen CFTR.
ADN CFTR secuencia genómica -Esta secuencia proporcionada por la Base de Datos de Fibrosis Quística mutación incluye segmentos de ADN no codificante y los exones divide en los codones y los aminoácidos correspondientes. Los enlaces a los registros de GenBank para cada exón también se proporcionan.
CFTR secuencia de proteínas
CFTR_HUMAN - registro anotado secuencias de proteínas de Swiss-Prot, que proporciona descripciones de los dominios de la proteína, amino ácidos variaciones de la secuencia, estructura secundaria, y mucho más.
La proteína de referencia NCBI secuencia (NP_000483)
Estructura de la proteína CFTR
1CKW y 1CKZ - entradas de AP para las estructuras de péptidos sintéticos basados en el delta F508 CFTR región. Estos péptidos (25 aminoácidos de longitud) contienen la eliminación Phe 508.
1CKX y 1CKY - entradas de AP para las estructuras de péptidos sintéticos basados en el delta F508 CFTR región. Estos péptidos (26 aminoácidos de longitud) contienen los residuos Phe 508.
1NBD - entrada de AP para el modelo teórico de la primera dominio de unión de nucleótidos CFTR. El 1 de julio de 2002, los modelos teóricos sólo están disponibles para descarga desde el sitio FTP de AP y ya no se incluyen en el archivo PDB principal.
Recursos CFTR mutación
Base de datos mutación de fibrosis quística - Esta base de datos de mutaciones del gen CFTR es mantenido por el Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Ontario. Los investigadores de este hospital descubrieron el gen que causa la fibrosis quística.
Los investigadores
Obtenga más información sobre algunos de los científicos involucrados en el descubrimiento del gen de la fibrosis quística.
Francis S. Collins, MD, Ph. D. - Director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
John R. Riordan, Ph. D. - investigador de la Clínica Mayo de Scottsdale
Lap-Chee Tsui, Ph. D. - Investigador en el Departamento de Genética del Instituto de Investigación del Hospital para Niños Enfermos de Toronto
Otros investigadores CFTR
Michael J. Gales - Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), que investiga la estructura y la función del canal iónico en la fibrosis quística y mechanosensation.
CF Los investigadores y los laboratorios - Una lista mantenida por Jeffrey vino, PhD del Laboratorio de Fibrosis Quística de Investigación, la Universidad de Stanford .
Otros recursos CFTR
La Universidad de Oxford GeneMedicine - Haga clic en la fibrosis quística en la barra de navegación de la izquierda para la patogénesis de la FQ, el descubrimiento de genes y terapias, así como animaciones y guías interactivas de secuencia de la proteína, la estructura y función.
Fibrosis quística - Una descripción animada, de introducción a las causas de la fibrosis quística de sus genes, su salud del Centro de Aprendizaje del ADN Dolan .
Acecho de un gen letal - Esta sección de Abriendo camino genético, un informe elaborado por el HHMI, describe el descubrimiento de genes CF, tratamientos y pruebas.
